全球及中国CAR-T行业优势、临床现状及市场空间推测
全球及中国CAR-T行业优势、临床现状及市场空间推测：临床试验大多处于临床前期和临床1-2期
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CAR-T是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造嵌入目标抗原受体，再将经过修饰的T细胞回输到患者体内，T细胞通过识别并攻击特定的癌细胞最终实现肿瘤治疗效果。
CAR-T应用的流程五个步骤
数据来源：公开资料整理
通过不同的CAR-T因子修饰技术，加强了CAR-T细胞特异性识别肿瘤细胞和提高CAR-T细胞的活化增殖能力。目前，CAR-T技术已经经历了4代的研发过程：第一代主要由CD3ζ而第5代研发正朝向通用型嵌合抗原受体领域进展。
CAR-T因子修饰
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代数 |
CAR-T因子修饰 |
效用 |
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第一代 |
CD3ζ |
体外T细胞激活,具有常规T细胞杀伤毒性,但在体内无法增殖与长期存活 |
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第二代 |
CD3ζ+CD28/CD134/CD137 |
加入一个共刺激分子,体内存活时间延长,增殖能力、杀毒能力提升 |
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第三代 |
CD3ζ+CD28/CD134/CD137+CD28/CD134/CD137 |
加入2个不同的共刺激分子,增殖能力、杀伤能力进一步提升 |
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第四代 |
自杀基因/CAR-T(IL-12)/PD-1 |
敲除等自杀基因编辑、免疫因子改造等各种整合性、精细化调控手段 |
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第五代 |
通用CAR-T,基因编辑 |
无个体限制,规模化生产与治疗 |
数据来源：公开资料整理
一、CAR-T行业优势及不足
对于现有CAR-T技术来说，优点非常明显：对于血液肿瘤特别是大B淋巴细胞瘤，相比于其他抗肿瘤治疗，其缓解率等指标有着非常显著的提高，并且还具有低耐药性、不良反应少等优势。但是其应用限制也较大，一方面，CAR-T技术应用下的临床进展主要来源于血液肿瘤，实体瘤由于复杂的肿瘤内环境等原因进展相对较少，在疗效方面也不尽如人意；另一方面CAR-T也存在技术缺点和毒副反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、脱靶毒性、神经毒性等，在反应严重时甚至危及生命。另外，CAR-T作为非标准化产品，高昂的治疗费用也是扩大应用的一个难题。作为一项新兴技术，CAR-T在长期疗效和安全性上仍有进一步研究和观察的需要。
但即使是目前应用效果最好的血液肿瘤领域，CAR-T的制备都存在着不低的技术制备失败率，对于大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液肿瘤，其制备的失败率都在10%左右。除此之外，不同类型肿瘤之间的临床表现、应答情况、复发情况也不尽相当，初次使用CART疗法，80%左右的B-ALL患者都有不同程度的初步治疗效果，仅有10%左右的患者出现抗药性。而仅仅30%左右的CLL患者具有初步治疗效果，60%的患者都出现抗药性。值得注意的是，急性淋巴细胞白血病患者在CD19.28z-CART治疗后复发率同其他血液肿瘤相比显著较高。
CAR-T仍待解决的问题
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血液癌 |
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但是正常的B细胞同样也会，CAR-T容易破坏正常的细胞，从而引发严重的副作用 |
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CAR-T细胞在血液环境中利于循环和扩增，但是过度的免疫反应会引发细胞因子释放综合征 |
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实体瘤 |
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实体瘤内有多种细胞呈现并不相同的抗原，CAR-T细胞容易遗漏 |
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对于顽固的肿瘤组织，T细胞难以浸润其中 |
数据来源：公开资料整理
二、CAR-T产品临床现状
目前已经有2个CAR-T产品得到了商业化应用并实现了规模销售，分别是Gilead旗下Kite的Yescarta和诺华的Kymriah。两者作用靶点均为CD19，主要针对B细胞性淋巴瘤。
CAR-T主要产品
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产品 |
厂家 |
靶点 |
适应症（FDA） |
定价（万美元） |
进度 |
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Kymriah |
诺华 |
CD19 |
年龄不超过25岁的难治性或复发的前体B淋巴细胞白血病（ALL），以及经过2次及以上系统性治疗的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤，以及滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL |
47.5 |
已上市 |
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Yescarta |
吉利德 |
CD19 |
经过2次及以上系统性治疗的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤，以及滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL |
37.3 |
已上市 |
数据来源：公开资料整理
目前全球正在进行中的临床试验大多处于临床前期和临床1-2期，占全部临床试验注册（进行中）的比例超过了80%。从临床实验进展阶段来看，中美两国在进行中的临床试验进展区别不大，均以1-2期临床为主。
中国CAR-T临床阶段分布
数据来源：公开资料整理
美国CAR-T临床阶段分布
数据来源：公开资料整理
较过去较为单一的瘤种覆盖不同，虽然目前主要覆盖瘤种仍是血液肿瘤，包括ALL、AML（急性髓系白血病）、ANLL（急性非淋巴细胞白血病）。但是除此之外还覆盖了腺癌，支气管癌和肝癌等实体肿瘤、淋巴组织增生性疾病、免疫增生性疾病等。
不同CAR-T产品临床应用领域覆盖项目注册数量
数据来源：公开资料整理
根据不同国家癌症的主要流行病学情况不同，中美两国的临床试验瘤种覆盖密度也有所不同。国内在肺癌、结肠癌注册数量上高于美国。但是在乳腺癌和黑色素瘤的研究中数量和美国有明显差异。
CAR-T产品临床进展情况（注册项）
数据来源：公开资料整理
随着近年来免疫治疗技术的应用步入正轨，监管部门也出台了一系列相应政策和法规，加强了对于细胞免疫治疗应用的引导和规范。完善了细胞免疫治疗的产品从早期研发到生产、从基础科研到临床研究阶段的各个环节的规定，并制订了相应的原则和基本要求。
关于细胞免疫治疗的政策文件
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时间 |
文件名 |
发文部门 |
内容 |
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2016年5月 |
国家卫生计生委召开规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作电视电话会议 |
卫健委（原卫计委） |
自体免疫细胞治疗技术按照临床研究的相关规定执行 |
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2017年10月 |
《生物制品注册分类及申报资料要求（试行）》 |
NMPA(原CFDA) |
明确了各种细胞治疗类产品申报分类,规范化监管 |
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2017年10月 |
《药品注册管理办法（修订稿）》 |
NMPA(原CFDA) |
规定细胞治疗类产品可以按治疗用生物制品相应类别要求进行申报 |
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2017年12月 |
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》 |
NMPA(原CFDA) |
将细胞制品按药品评审原则进行处理 |
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2017年12月 |
《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报考虑要点》 |
国家药审中心研究院 |
为按照药品研发的细胞治疗类产品的研发和申报资料准备提供参考 |
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2018年6月 |
《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》 |
食品药品检定 |
明确了CAR-T疗法适用范围和质量监控等方面的规定 |
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2018年12月 |
《关于政协十三届全国委员会第一次会议第4443号(医疗体育类434号)提案答复的函》 |
卫健委 |
未来监管部门将借鉴干细胞临床研究管理模式,组织开展细胞治疗技术临床研究机构申报、遴选、备案,全力支持细胞治疗产品申报药物注册。 |
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2019年3月 |
《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》 |
卫健委 |
对体细胞临床研究进行备案管理，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。 |
数据来源：公开资料整理
三、CAR-T产品市场空间推测
智研咨询发布的《2020-2026年中国CAR-T细胞治疗行业市场前景规划及销售渠道分析报告》数据显示：国内淋巴瘤患者数预计为88200例。非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤80%-90%，其中又以B细胞型淋巴瘤居多。在B细胞性淋巴瘤中，最为常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在中国DLBCL占所有NHL的大约为35%左右，仅DLBCL在国内约为2.7万例/年。DLBCL中复发性和难治性的比例大约为30%，如果以产品价格30万元计算，总体市场空间大约在25亿元左右。
高收入组和中高收入组有望是治疗的市场人群（以可支配收入5-10年能否覆盖治疗费用为市场接受人群），因此预计在较为乐观的情况下市场渗透率可达到40%。假设产品价格为50万元人民币如果仅以CAR-T渗透率较为悲观的5%计算，仅针对DLBCL的市场空间也超过了2亿元。
DLBCL市场空间推测（百万元）
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计算因素 |
数值 |
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淋巴瘤发病例数 |
88200 |
|||
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NHL占比 |
0.9 |
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DLBCL占比 |
0.35 |
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复发和难治性占比 |
0.3 |
|||
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适合进行CAR-T治疗的患者 |
8335 |
|||
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价格（万元） |
30 |
50 |
||
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应用情境 |
乐观 |
悲观 |
乐观 |
悲观 |
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渗透率 |
0.4 |
0.2 |
0.2 |
0.05 |
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市场空间（万元） |
100019 |
50009 |
83349 |
20837 |
数据来源：公开资料整理
除弥漫大B细胞瘤外，CAR-T在国内最有可能的适应症为急性淋巴细胞白血病（ALL），由于适应症患者为儿童和青年，预计家庭的治疗意愿将更为强烈，因此采用可支配收入10-15年能否覆盖治疗费用为市场接受人群。对于CAR-T在国内针对复发/难治性ALL和DLBCL在预计最为悲观的应用场景下，对应30万元和50万元治疗费用，每年的销售额预计可以达到7.2亿和3.9亿元人民币。
25岁内ALL市场空间推测（百万元）
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计算因素 |
数值 |
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淋巴瘤发病例数 |
16000 |
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ALL占比 |
0.75 |
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复发和难治性占比 |
0.15 |
|||
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适合进行CAR-T治疗的患者 |
1800 |
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|
价格（万元） |
30 |
50 |
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应用情境 |
乐观 |
悲观 |
乐观 |
悲观 |
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渗透率 |
0.6 |
0.4 |
0.4 |
0.2 |
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市场空间（万元） |
32400 |
21600 |
36000 |
18000 |
数据来源：公开资料整理
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